მუტანტის კიბოს უჯრედების შეცვლა

კიბოს უჯრედების პროგრესირებისას, ისინი გროვებენ ასობით გენეტიკურ და ეპიგენეტიკურ ცვლილებას, რის შედეგადაც ხდება ცილის გამოხატვის პროფილები, რომლებიც რადიკალურად განსხვავდებიან ჯანმრთელი უჯრედებისგან. მიუხედავად მათი უაღრესად მუტაციური პროტეომისა, კიბოს უჯრედებს შეუძლიათ აიცილონ იმუნური სისტემის მიერ აღიარება და შეტევა.

იმუნოთერაპიებმა, განსაკუთრებით საგუშაგოს ინჰიბიტორებმა, რომლებიც ახდენენ ამოწურულ T უჯრედებს, რევოლუციურად მოახდინეს კიბოს გარკვეული ფორმების მკურნალობა. ამ მიღწევების მკურნალობის შედეგად ზოგიერთ პაციენტზე რეპრეზენტაციის მაჩვენებელი არაა წარმოდგენილი. სამწუხაროდ, კიბოს უმეტესობა ვერ რეაგირებს იმუნოთერაპიებზე და ახალ სტრატეგიებზე.

დევიდ ჰოხი ბიოლოგიის პროფესორი ტაილ ჯექსსი, კოშის ინსტიტუტის დირექტორი MIT- ში ინტეგრაციული კიბოს კვლევის ინსტიტუტის დირექტორი და კოჩის ინსტიტუტის წევრები ტყის თეთრი, ნედ C. და ჯანეტ ბემისი რაის პროფესორი და MIT ზუსტი კიბოს მედიცინის ცენტრის წევრმა, დამატებითი მიდგომები მიიღო იმუნური სისტემის გაძლიერების მიზნით.

მიუხედავად იმისა, რომ კიბოს უჯრედები ხშირად უკავშირდება მუტანტ ცილებს, ეს ცილები გამოჩნდება უჯრედის ზედაპირზე, სადაც მათი ამოცნობა შესაძლებელია იმუნური უჯრედების მიერ. მკვლევარებმა განმეორებით გამოიყენეს კიბოს საწინააღმდეგო მედიკამენტების კარგად შესწავლილი კლასი, 90 სითბოს შოკის ცილის (HSP90) ინჰიბიტორები, რომლებიც უჯრედების კიბოს უჯრედებს უფრო ადვილად ცნობენ მათი მუტანტური პროტეომების გამოვლენით.

მრავალი HSP90 ინჰიბიტორი ინტენსიურად იქნა შესწავლილი კიბოს მკურნალობისთვის. HSP90 როლს ასრულებს პროტეინის სტრუქტურის სტაბილიზაციაში, რომელიც დაქვეითებულია გავრცელებული მუტაციებით. ამასთან, კლინიკურ კვლევებში დაპირებული წინასწარი კლინიკური მტკიცებულებების მიუხედავად, HSP90 ინჰიბიტორებმა შეამცირეს იმედგაცრუებული შედეგები და არცერთმა არ მიაღწია FDA- ს დამტკიცებას.

In შესწავლა ჩნდება კლინიკური კიბოს კვლევამკვლევარებმა დაადგინეს პოტენციური მიზეზი ამ სამწუხარო შედეგების მიღმა. HSP90 ინჰიბიტორები მხოლოდ კლინიკურად იქნა შემოწმებული ბოლუსური დოზებით - წყვეტილი, დიდი დოზებით - რაც ხშირად იწვევს პაციენტებში არასასურველი გვერდითი ეფექტების მიღებას.

ადამიანის კლინიკური და კიბოს უჯრედების ხაზების რნმ პროფილურმა გამოვლენამ აჩვენა, რომ ამ დოზის შემცირების გრაფიკი იწვევს 1 ცილის ღრმა წაშლას (HSF1). არა მხოლოდ HSF1 ააქტიურებს უჯრედში სითბოს შოკის რეაგირებას, რაც საწინააღმდეგოდ მოქმედებს HSP90 ინჰიბიტორის მოქმედებაზე, არამედ ცნობილია, რომ ეს არის კიბოს უჯრედების ავთვისებიანი მძლავრი ენერგია.

საპირისპიროდ, მკვლევარებმა გამოიყენეს კიბო ხელუხლებელი იმუნური სისტემით, რათა დაენახვებინათ, რომ HSP90 ინჰიბიტორების მდგრადმა და დაბალ დოზირებამ განაპირობა სითბოს შოკის პასუხი და იმუნოკუპრესიის გამოწვევა, რომელიც დაკავშირებულია მაღალი დოზებით.

თეთრი ლაბორატორიის მიერ შედგენილი მეთოდის გამოყენებით, რომელიც აერთიანებს მასის სპექტრომეტრიაზე დაფუძნებულ პროტეომიტიკასა და გამოთვლების მოდელს, მკვლევარებმა დაადგინეს, რომ ახალმა დოზირების რეჟიმმა გაზარდა უჯრედების ზედაპირზე პეპტიდების (ცილის ფრაგმენტების) რაოდენობა და მრავალფეროვნება. ეს პეპტიდები, რომლებიც გუნდმა გამოავლინა HSP90– ით გაათავისუფლეს დაბალი დონის ინჰიბირების დროს, შემდეგ მიიღეს უჯრედის ანტიგენის წარმოქმნის აპარატები და გამოიყენეს იმუნური უჯრედების პატრულირებისთვის.

ალექს ჯაგერი, ჯექსსის ლაბორატორიის შემდგომი დოქტორანტი და გვიან MIT- ის ბიოლოგიისა და პროფესორი სუზან ლინდკვისტის ლაბორატორიის თანაშემწე. , რომლის შრომამაც შთააგონა კვლევის HSP90 დოზირების სქემა. ”იმედია, ჩვენმა დასკვნამ შეიძლება აღადგინოს ინტერესი HSP90 ინჰიბიციის მიმართ, როგორც იმუნოთერაპიის დამატებითი მეთოდი.”

ახალი დოზირების რეჟიმის გამოყენებით, მკვლევარებმა აჩვენეს, რომ მათ შეუძლიათ შეამცირონ ამ პრეპარატების კონცენტრაცია იმ დონემდე, რომლებიც 25-50 ჯერ უფრო დაბალია, ვიდრე კლინიკურ კვლევებში. რაც მთავარია, რადგან HSP90 ინჰიბიტორების მრავალი ფორმა უკვე გაიარა კლინიკური ვრცელი ტესტირება, ახალი დოზირების რეჟიმის ტესტირება შესაძლებელია პაციენტებში სწრაფად.

ამ სამუშაოს მხარს უჭერდნენ Damon Runyon კიბოს კვლევის ფონდი, Takeda Pharmaceuticals იმუნური ონკოლოგიის კვლევის ფონდი და MIT სასწავლო გრანტი გარემოსდაცვითი მეცნიერებებში; ფუნდამენტური მუშაობა HSF1– ზე ხელი შეუწყო კოშის ინსტიტუტის საზღვრის კვლევის პროგრამას.

ეს მუხლი პირველად გამოჩნდა http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717